Dose-ranging effects of SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis

ABSTRACT The lowest dosage of empagliflozin (10 mg) showed similar benefits on glycated hemoglobin (HbA1c) level, body weight, blood pressure, and total and cardiovascular mortality in comparison with the highest available dose (25 mg) in the EMPAREG trial. These findings have not been clearly demonstrated for canagliflozin and dapagliflozin. The objective was to compare the effect of different doses of SGLT2 inhibitors commercially available in Brazil on HbA1c and body weight of patients with type 2 diabetes. MEDLINE, Cochrane and Embase databases were searched from inception until 11th October 2021 for randomized controlled trials of SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes patients, lasting at least 12 weeks. HbA1c and body weight variations were described using standard mean difference. We performed direct and indirect meta-analysis, as well as a meta-regression with medication doses as covariates. Eighteen studies were included, comprising 16,095 patients. In the direct meta-analysis, SGLT2 inhibitors reduced HbA1c by 0.62% (95% CI −0.66 to −0.59) and body weight by 0.60 kg (95% CI −0.64 to −0.55). In the indirect meta-analysis, canagliflozin 300 mg ranked the highest regarding reductions in HbA1c and body weight. The remaining medications and dosages were clinically similar, despite some statistically significant differences among them. Canagliflozin 300 mg seems to be more potent in reducing HbA1c and body weight in patients with type 2 diabetes. The remaining SGLT2 inhibitors at different doses lead to similar effects for both outcomes. Whether these glycemic and weight effects are reflected in lower mortality and cardiovascular events is still uncertain and may be a topic for further studies.

Human pancreatic islet transplantation: an update and description of the establishment of a pancreatic islet isolation laboratory

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is associated with chronic complications that lead to high morbidity and mortality rates in young adults of productive age. Intensive insulin therapy has been able to reduce the likelihood of the development of chronic diabetes complications. However, this treatment is still associated with an increased incidence of hypoglycemia. In patients with “brittle T1DM”, who have severe hypoglycemia without adrenergic symptoms (hypoglycemia unawareness), islet transplantation may be a therapeutic option to restore both insulin secretion and hypoglycemic perception. The Edmonton group demonstrated that most patients who received islet infusions from more than one donor and were treated with steroid-free immunosuppressive drugs displayed a considerable decline in the initial insulin independence rates at eight years following the transplantation, but showed permanent C-peptide secretion, which facilitated glycemic control and protected patients against hypoglycemic episodes. Recently, data published by the Collaborative Islet Transplant Registry (CITR) has revealed that approximately 50% of the patients who undergo islet transplantation are insulin independent after a 3-year follow-up. Therefore, islet transplantation is able to successfully decrease plasma glucose and HbA1c levels, the occurrence of severe hypoglycemia, and improve patient quality of life. The goal of this paper was to review the human islet isolation and transplantation processes, and to describe the establishment of a human islet isolation laboratory at the Endocrine Division of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Rio Grande do Sul, Brazil.

Controle inadequado da pressão arterial em pacientes com diabete melito tipo 2 / Inadequate blood pressure control in patients with type 2 diabetes mellitus

FUNDAMENTO: Existem evidências indicando que o controle pressórico é mais efetivo na redução de complicações macrovasculares do diabete melito (DM) do que o controle glicêmico. No entanto, a redução da PA para os níveis recomendados pelas diretrizes é difícil na prática clínica. OBJETIVO: Avaliar o percentual de pacientes que apresentavam simultaneamente DM tipo 2 e hipertensão arterial sistêmica (HAS), atendidos em hospital terciário, com controle pressórico adequado, e determinar os fatores clínicos e laboratoriais associados. MÉTODOS: Estudo transversal com 348 pacientes com DM tipo 2 e HAS atendidos no ambulatório de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Os pacientes foram submetidos à anamnese, exame físico, com medida da pressão arterial (PA), e foi coletada amostra de sangue e urina para análise laboratorial. Os pacientes foram divididos em três grupos: controle pressórico ideal (< 130/80 mmHg), regular (130-139/80-89 mmHg) ou inadequado (≥ 140/90 mmHg). RESULTADOS: A média de idade foi de 61,2 ± 10,1 anos (46 por cento homens, 80 por cento brancos) e a duração do DM, 14,8 ± 9,5 anos. Do total de pacientes, 17 por cento apresentavam valores ideais de PA, 22 por cento regulares e 61 por cento inadequados. Os pacientes com controle inadequado da PA apresentavam maior duração do DM, cintura abdominal e glicemia de jejum. As demais variáveis foram semelhantes nos três grupos. CONCLUSÃO: A maioria dos pacientes avaliados apresentou controle inadequado da PA. Valores mais elevados de PA estão associados a um perfil clínico adverso, representado por maior duração do DM, obesidade abdominal, maior glicemia de jejum e complicações crônicas do DM.

BACKGROUND: There is evidence indicating that blood pressure control is more effective in reducing macrovascular complications of diabetes mellitus (DM) than glycemic control. However, the reduction in BP to levels recommended by international guidelines is difficult in clinical practice. OBJECTIVE: To assess the percentage of patients with both type 2 diabetes and hypertension (HBP) assisted in a tertiary hospital with adequate blood pressure control and to determine the clinical and laboratory factors related. METHODS: Cross-sectional study with 348 patients with type 2 diabetes and hypertension assisted in the outpatient clinic of Endocrinology, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Patients underwent history assessment, physical examination, with measurement of blood pressure (BP), and samples were collected from blood and urine for laboratory analysis. Patients were divided into 3 three groups: optimal (< 130/80 mmHg), regular (130-139/80-89 mmHg) or inadequate blood pressure control (≥ 140/90 mmHg). RESULTS: The mean age was 61.2 ± 10.1 years (46 percent men, 80 percent white) and DM duration, 14.8 ± 9.5 years. Eighteen per cent of the patients studied, 17 percent of patients had optimal BP value, 22 percent regular BP value and 61 percent inadequate BP value. Patients with inadequate BP control had longer diabetes duration, waist circumference and fasting glucose. The other variables were similar in 3 groups. CONCLUSION: Most patients assessed had inadequate BP control. Higher BP values are associated with an adverse clinical profile, represented by longer diabetes duration, abdominal obesity, higher fasting glucose and chronic complications of diabetes.

Polimorfismo K121Q do gene ENPP1 e cardiopatia isquêmica em pacientes com diabete melito / Polimorfismo K121Q del gen ENPP1 y cardiopatía isquémica en pacientes con diabetes melitus / ENPP1 K121Q polymorphism and ischemic heart disease in diabetic patients

FUNDAMENTO: O gene ecto-nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP1) é um gene candidato à resistência insulínica. A resistência à insulina é um componente importante da síndrome metabólica e tem sido implicada no desenvolvimento de doença cardíaca isquêmica (DCI). OBJETIVO: Avaliar a associação entre o polimorfismo K121Q do gene ENPP1 e a presença da DCI em pacientes caucasianos com diabete melito (DM) tipo 2. MÉTODOS: Estudo transversal foi realizado em pacientes com DM tipo 2 (n=573; 50,6 por cento homens; idade 59,5±10,4 anos). DCI foi definida pela presença de angina ou infarto agudo do miocárdio pelo questionário cardiovascular da Organização Mundial da Saúde e/ou alterações compatíveis no ECG (código Minnesota) ou cintilografia miocárdica. O polimorfismo K121Q foi genotipado através da técnica de PCR e digestão enzimática. RESULTADOS: DCI esteve presente em 209 (36,5 por cento) pacientes. A frequência dos genótipos KK, KQ e QQ entre os pacientes com DCI foi 60,8 por cento, 34,4 por cento e 4,8 por cento, semelhante à distribuição dos genótipos entre os pacientes sem DCI (64,0 por cento, 32,7 por cento e 3,3 por cento, P = 0,574). Não se observou diferença nas características clínicas ou laboratoriais entre os três genótipos, nem em relação à presença de síndrome metabólica. CONCLUSÃO: Nenhuma associação foi encontrada entre o polimorfismo K121A do gene ENPP1 e a presença de DCI ou características fenotípicas de resistência insulínica.

BACKGROUND: The ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) gene is a candidate gene for insulin resistance. Insulin resistance is a major component of metabolic syndrome (MetS) and has been implicated in ischemic heart disease (IHD). OBJECTIVE: To evaluate the association between the K121Q polymorphism of the ENPP1 gene and IHD in white patients with type 2 diabetes mellitus (DM). METHODS: A cross-sectional study was performed in type 2 DM patients (n = 573, 50.6 percent males, age 59.5±10.4 years). IHD was defined by the presence of angina or myocardial infarction according to the Worth Health Organization cardiovascular questionnaire and/or compatible electrocardiographic (Minnesota Code), or perfusional abnormalities in myocardial scintigraphy. The K121Q polymorphism of ENPP1 gene was genotyped using PCR-based methods and restriction enzyme digestion. RESULTS: IHD was present in 209 (36.5 percent) patients. The distribution of KK, KQ and QQ genotypes among patients with IHD was 60.8 percent, 34.4 percent and 4.8 percent, not different from the genotype distribution in the group without IHD (64 percent, 32.7 percent and 3.3 percent, P=0.574). No difference was found in the clinical and laboratory characteristics between the three genotypes, neither regarding the prevalence of Metabolic Syndrome. CONCLUSION: No association was found between polymorphism K121A of ENPP1 gene and the presence of IHD.

FUNDAMENTO: El gen ecto-nucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1 (ENPP1) es un gen candidato a la resistencia insulínica. La resistencia a la insulina es un componente importante del síndrome metabólico y ha sido involucrada en el desarrollo de enfermedad cardiaca isquémica (ECI). OBJETIVO: Evaluar la asociación entre el polimorfismo K121Q del gen ENPP1 y la presencia de ECI en pacientes caucásicos con diabetes melitus (DM) tipo 2. MÉTODOS: SE Realizó un estudio transversal en pacientes con DM tipo 2 (n=573; 50,6 por ciento hombres; edad 59,5±10,4 años). Se definió la ECI por la presencia de angina o infarto agudo de miocardio mediante el cuestionario cardiovascular de la Organización Mundial de la Salud y/o alteraciones compatibles en el ECG (código Minnesota) o centellograma miocárdico. El polimorfismo K121Q fue genotipificado mediante la técnica de PCR y digestión enzimática. RESULTADOS: La ECI estuvo presente en 209 (36,5 por ciento) pacientes. La frecuencia de los genotipos KK, KQ y QQ entrel os pacientes con ECI fue del 60,8 por ciento, 34,4 por ciento y 4,8 por ciento, semejante a la distribución de los genotipos entre los pacientes sin ECI (64,0 por ciento, 32,7 por ciento y 3,3 por ciento, P = 0,574). No se observó diferencia en las características clínicas o de laboratorio entre los tres genotipos, ni en relación con la presencia de síndrome metabólico. CONCLUSIÓN: No se encontró ninguna asociación entre el polimorfismo K121A del gen ENPP1 y la presencia de ECI o características fenotípicas de resistencia insulínica.

Aspirin therapy is still underutilized among patients with type 2 diabetes / A terapia com aspirina ainda é subutilizada em pacientes com diabetes tipo 2

The daily use of aspirin in patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) reduces significantly cardiovascular events (CVE). In the absence of contraindications, American Diabetes Association (ADA) recommends the use of aspirin to all DM2 patients older than 40 years of age. To evaluate aspirin use among 636 out patients with DM2 who participate in a regional multicenter study in Southern Brazil, a standard questionnaire was used. Patients also underwent a physical examination and laboratorial tests. All patients were older than 40 years (mean 58 ± 11 years old; 42 percent male) and by ADA guidelines most of them should be using aspirin. However, only 177 (27.5 percent) were on this medication. The use of aspirin was higher when any CVE were present. However, the percentage of users was still below the expected, not even reaching 50 percent. In conclusion, even though the use of aspirin is greater in patients with CVE, and its benefits are well documented, it is still underutilized. Strategies to enhance the use of aspirin should be developed to reduce the morbidity and mortality from cardiovascular diseases in patients with DM2.

O uso diário de aspirina em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) reduz significantemente os eventos cardiovasculares (ECV). Na ausência de contraindicações, a ADA (American Diabetes Association) recomenda o uso de aspirina para todos os pacientes com DM2 maiores de 40 anos de idade. Para avaliar o uso de aspirina em 636 pacientes ambulatoriais com DM2 que participaram de um estudo multicêntrico na região Sul do Brasil, utilizamos um questionário padrão. Os pacientes foram também examinados e submetidos a testes laboratoriais. Todos eram maiores de 40 anos (média 58 ± 11 anos; 42 por cento homens) e a maioria deles deveria estar usando aspirina, de acordo com as orientações da ADA. Entretanto, somente 177 (27,5 por cento) estavam com esta medicação. O uso de aspirina era maior em presença de qualquer ECV. Contudo, a porcentagem dos que a usavam estava ainda abaixo do esperado, não atingindo 50 por cento. Em conclusão, mesmo sendo o uso da aspirina maior em pacientes com ECV, e seus benefícios bem documentados, ela ainda é subutilizada. Assim, estratégias para aumentar o uso de aspirina devem ser desenvolvidas para reduzir a morbi-mortalidade decorrente da doença cardiovascular em pacientes com DM2.

Que valores devem ser adotados para o diagnóstico de microalbuminúria no diabete melito? / What values should be used to diagnose microalbuminuria in patients with diabetes mellitus?

A nefropatia diabética (ND) é uma complicação do diabete melito (DM) associada a grande morbi-mortalidade. A identificação de indivíduos de maior risco tornará a sua prevenção mais efetiva. A excreção urinária de albumina (EUA) ainda é o melhor marcador da instalação e progressão da ND, além de ser fator de risco para o desenvolvimento de doenças macrovasculares. A albuminúria nos limites superiores da normalidade (< 20 æg/min) já está associada ao desenvolvimento de micro e macroalbuminúria. A EUA apresenta correlação contínua com o desenvolvimento de doença renal e cardiovascular, sem um ponto determinado a partir do qual ocorre um aumento mais importante do risco. No entanto, na prática clínica se faz necessário o estabelecimento de um valor crítico para guiar o tratamento dos pacientes. Algumas evidências apontam para valores de EUA ente 5 e 10 æg/min como um novo ponto de corte para o diagnóstico de microalbuminúria. Concluindo, a associação entre a EUA e o desfecho renal e cardiovascular parece ser contínuo e já está presente até mesmo com níveis de EUA considerados normais. A adoção de um valor entre 5 e 10 æg/min como de risco poderá identificar os pacientes que deveriam receber tratamento mais precoce e agressivo dos fatores de risco modificáveis.

Diabetic nephropathy (DN) is a complication of diabetes mellitus (DM) associated with increased morbi-mortality. The identification of individuals at high risk for DN will make its prevention more effective. Urinary albumin excretion rate (UAER) is still the best marker for DN development and progression. It is also a major risk factor for macrovascular disease. High-normal albuminuria (< 20 æg/min) is still associated with development of micro- and macroalbuminuria. UAER has a continuous relationship with the development of renal and cardiovascular disease, without a cutoff point from which there is a highly increased risk. However, in clinical practice we need a reference value in order to guide the patient's treatment. Some evidence indicates values of UAER between 5 and 10 æg/min as a new cutoff point for the diagnosis of microalbuminuria. In conclusion, the association between UAER and the renal and cardiovascular outcomes seems to be continuous and is already present with UAER within the normal range. The adoption of a UAER value around 5 to 10 æg/min as risky could identify patients that should receive earlier and more aggressive treatment of modifiable risk factors.

Octreotide-LAR + adrenalectomia bilateral no manejo de tumores carcinóides produtores de ACTH / Octreotide + bilateral adrenalectomy in the management of ACTH-producing carcinoid tumors

A síndrome de Cushing (SC) por ACTH ectópico é um distúrbio com alta morbi/mortalidade, cujo manejo necessita de medidas terapêuticas rápidas e eficientes. Os tumores carcinóides produtores de ACTH (TuCA-ACTH) apresentam quadro ainda mais grave em decorrência dos distúrbios associados à síndrome carcinóide (SCA) que acentuam as repercussões do hipercortisolismo. Assim, o manejo de pacientes com TuCA-ACTH deve incluir o controle do hipercortisolismo e do distúrbio carcinóide, sendo escassas informações que abordam tais estratégias. Relatamos 3 pacientes (2F, 1M) com TuCA-ACTH (2 pancreáticos e 1 oculto) que apresentavam manifestações clínicas de SC (n= 3) e SCA (n= 2): 2 foram investigados inicialmente por apresentarem SC e um, SCA. Em todos ocorreu hipocalemia espontânea, hipertensão arterial e diabetes mellitus, sendo demonstrada a presença de hipercortisolismo severo e elevação de ACTH. A administração de octreotide-LAR reduziu os níveis de ACTH de 230.000 para 30.000pg/ml no caso 1, e controlou os sintomas da SCA e das lesões neoplásicas no caso 2, enquanto o octreotide subcutâneo controlou a SCA e reduziu parcialmente os sintomas do hipercortisolismo no caso 3. Os 3 pacientes foram adrenalectomizados bilateralmente, medida essencial para o controle da SC (desaparecimento da hipocalemia, miopatia, hipertensão arterial e diabetes mellitus). Nossos dados demonstram que a associação destas estratégias, em conjunto com terapias anti-neoplásicas, pode contribuir para estabilização e/ou controle definitivo dos TuCA-ACTH.